LRRK2 G2019S jako przyczyna choroby Parkinsona u Żydów aszkenazyjskich

Większość przypadków choroby Parkinsona uważa się za sporadyczne i idiopatyczne, chociaż istnieją dowody na agregację rodzinną i zidentyfikowano kilka form monogenicznych.1 Ostatnio kilka mutacji patogennych w wysoce konserwatywnym genie kinazy 2 bogatej w leucynę (LRRK2) zostało powiązanych z dominującą autosomalnie dominującą chorobą Parkinsona o późnym początku.1 Najczęściej opisywano substytucję G2019S.2 Występuje ona w około procent przypadków niewyselekcjonowanych i od 3 do 6 procent rodzinnych przypadków choroby Parkinsona u osób głównie pochodzenia europejskiego2 ale w 7 z 17 przypadków choroby rodzinnej u osób z Afryki Północnej (41 procent) .3 Zgłaszano co najwyżej 5 nosicieli wśród 10 000 osób bez choroby Parkinsona.2-4
Przebadaliśmy 120 niespokrewnionych żydowskich pacjentów aszkenazyjskich z chorobą Parkinsona w ambulatorium na Oddziale Neurologii w Centrum Medycznym Beth Israel w Nowym Jorku. Specjaliści z zaburzeń ruchowych dokonali oceny klinicznej, a wszyscy badani spełnili rygorystyczne kryteria diagnostyczne dla choroby Parkinsona. 5 Pochodzenie zostało określone na podstawie opisów pacjentów, a wszyscy oprócz jednego pacjenta (który zgłosił 50% sefardyjczyków) poinformowali, że oboje rodzice Aszkenazyk. Skala oceny zunifikowanej choroby Parkinsona, skala Hoehn-Yahr i diagnostyczna lista kontrolna zostały zakończone, a krew obwodowa lub wymaz z policzka do analizy DNA uzyskano za pisemną świadomą zgodą. Grupa kontrolna żydowska aszkenazyjska licząca 317 osób składała się z 113 rodziców z rodzin niepowiązanych z dystonią DYT1 i 16 z rodzin z dysautonomią oraz 188 niepowiązanych osób z aszkenazyjskich Żydów z badania Einsteina. Wszyscy byli żydowskimi przodkami aszkenazyjskimi według autoportretów, zostali przebadani i nie mieli choroby Parkinsona w czasie, gdy pobierano krew. Instytucjonalne komisje rewizyjne zarówno Beth Israel Medical Center, jak i College of Medicine Alberta Einsteina zatwierdziły te badania.
DNA ekstrahowano z białych komórek lub komórek policzkowych przy użyciu standardowych technik. Mutacja G2019S w LRRK2 (polimorfizm pojedynczego nukleotydu G6055A [SNP] w eksonie 41), dwa inne kodujące SNP, rs1427263 i rs11564148 oraz pięć markerów mikrosatelitarnych zostały genotypowane (patrz tabela w Dodatkowym dodatku, dostępna z pełnym tekstem tego list na stronie www.nejm.org).
Spośród 120 aszkenazyjskich Żydów z chorobą Parkinsona mutację LRRK2 G2019S wykryto u 22 (18,3%, 95% przedział ufności, 11,9 do 26,4%). Spośród 317 aszkenazyjskich kontrolek żydowskich 4 zidentyfikowano jako niosące mutację (1,3%, przedział ufności 95%, od 0,34 do 3,2%) (iloraz szans u pacjentów, 17,6, przedział ufności 95%, 5,9 do 52,2; p <0,001). Mutacja była obecna u 11 z 37 osobników z rodzinnym wzorcem, zdefiniowanym przez co najmniej jednego dotkniętego krewnego pierwszego stopnia, drugiego stopnia lub trzeciego stopnia (29,7 procent) i 11 z 83 osobników bez rodzinnej historii choroby Parkinsona. choroba (13,3 procent) (P = 0,03). Stawki te są 15 do 20 razy wyższe niż w większości wcześniejszych raportów z udziałem podmiotów europejskich.2
Powszechną mutację założycielską odnotowano w populacjach europejskich i północnoafrykańskich.6,7 Oceniliśmy związek alleliczny w poszczególnych markerach otaczających i w obrębie genu LRRK2.8 W przypadku sześciu z siedmiu markerów powiązany allel był taki sam, jak opisano dla wspólny haplotyp europejsko-północnoafrykański, wskazujący na wspólne pochodzenie przodków Widocznie wysoka częstotliwość wśród północnoafrykańskich pacjentów z chorobą Parkinsona i kontrolami, w szczególności z pochodzenia arabskiego, a także wśród badanych Żydów aszkenazyjskich, sugeruje prawdopodobne pochodzenie Bliskiego Wschodu dla mutacji G2019S. Ustanawia także po raz kolejny rodowód Bliskiego Wschodu Aszkenazyjczyków.
Całkowitą penetrację mutacji G2019S w populacji żydowskiej aszkenazyjskiej oszacowano na dwa sposoby. Najpierw wykorzystaliśmy obserwowaną częstość nosicieli mutacji wśród pacjentów z chorobą Parkinsona i kontrolnymi. Względną penetrację dla nosicieli w porównaniu z nie-przewożonymi można następnie obliczyć jako iloraz szans (17,6). Jeśli przyjmiemy na całe życie ryzyko choroby Parkinsona w wysokości 2%, penetracją życia u tych, którzy nosili tę mutację będzie około 2 × 17,6 lub 35,2%. Alternatywne oszacowanie penetracji uzyskuje się badając ryzyko choroby Parkinsona u rodziców nosicieli. Stwierdziliśmy, że 7 z 44 rodziców jest tak dotkniętych. Jeśli przyjmiemy, że połowa rodziców również nosiła mutację, a 7 przypadków wystąpiło wśród tych nosicieli (prawdopodobnie dlatego, że choroba Parkinsona jest rzadkością u nosicieli), otrzymujemy penetrację na całe życie 7 ÷ 22, czyli 31,8 proc. Liczby te są znacznie niższe niż poprzednie szacunki, które zostały obliczone na podstawie rodowodów wielopokoleniowych.6
Mutacja G2019S wydaje się być ważną przyczyną zarówno rodzinnej, jak i sporadycznej choroby Parkinsona w tej grupie Żydów aszkenazyjskich. W literaturze nie ma dowodów na to, że rozpowszechnienie lub agregacja rodzinna choroby Parkinsona jest zwiększona w populacji Żydów aszkenazyjskich w porównaniu z osobami nie będącymi aszkenazyjskimi; dalsze badania epidemiologiczne tej populacji są uzasadnione.
Laurie J. Ozelius, Ph.D.
Geetha Senthil, Ph.D.
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461
[email protected] yu.edu
Rachel Saunders-Pullman, MD, MPH
Erin Ohmann, BS
Amanda Deligtisch, MD
Michele Tagliati, MD
Ann L. Hunt, DO
Centrum Medyczne Beth Israel, Nowy Jork, NY 10003
Christine Klein, MD
University of Lübeck, 23538 Lubeka, Niemcy
Brian Henick
Centrum Medyczne Beth Israel, Nowy Jork, NY 10003
Susan M. Hailpern, MS, MPH
Richard B. Lipton, MD
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY 10461
Jeannie Soto-Valencia, BA
Centrum Medyczne Beth Israel, Nowy Jork, NY 10003
Neil Risch, Ph.D.
Uniwersytet Kalifornijski w San Francisco, San Francisco, CA 94143
Susan B. Bressman, MD
Centrum Medyczne Beth Israel, Nowy Jork, NY 10003
Dr Tagliati informuje, że otrzymał opłaty konsultacyjne od Schwarz Pharma, Boehringer Ingelheim i Novartis oraz opłaty za wykłady od Medtronic Neurological, Novartis, GlaxoSmithKline i Boehringer Ingelheim; i dr Klein, opłaty za wykłady od Boehringer Ingelheim.
8 Referencje1. Gasser T. Genetyka choroby Parkinsona. Curr Opin Neurol 2005; 18: 363-369
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Cookson MR, Xiromerisiou G, Singleton A. Jak badania genetyczne w chorobie Parkinsona pogłębiają wiedzę na temat powszechnych idiopatycznych postaci choroby Curr Opin Neurol 2005; 18: 706-711
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Lesage S, Ibanez P, Lohmann E, i in. G2019S Mutacja LRRK2 we francuskich i północnoafrykańskich rodzinach z chorobą Par
[hasła pokrewne: badanie lh cena, ibi piła, zęby akrylowe ]
[przypisy: meliorex, piotr gawryło, ibi piła ]