LRRK2 G2019S jako przyczyna choroby Parkinsona u Arabów północnoafrykańskich

Choroba Parkinsona charakteryzuje się drżeniem spoczynkowym, sztywnością i spowolnieniem ruchowym spowodowanym utratą neuronów dopaminergicznych w istocie czarnej, dobrą odpowiedzią na lewodopę i obecnością ciałek Lewy ego. Niedawno zidentyfikowana mutacja G2019S w eksonie 41 bogatego w leucynę genu 2 kinazy powtórzeń (LRRK2) stanowi od 2 do 6 procent przypadków rodzinnych i do 2 procent przypadków sporadycznych.1 Mutacja jest mniej powszechna w populacjach azjatyckich1, ale dominuje u pacjentów z Północnej Afryki, którzy cierpią na chorobę Parkinsona, jak opisujemy tutaj.
Uzyskaliśmy próbki krwi od 104 niepowiązanych pacjentów z chorobą Parkinsona (76 Arabów, 18 Europejczyków urodzonych w Afryce Północnej, 6 Żydów sefardyjskich i 4 czarnych Afrykanów) i zsekwencjonowanego eksonu 41 (patrz Dodatek dodatkowy, dostępny wraz z pełnym tekstem tego listu na stronie www.nejm.org). Zgłoszono siedemnaście rodzin z Afryki Północnej z chorobą Parkinsona2; 87 przypadków indeksowych było nowością. Przeanalizowano również dane dotyczące 151 zdrowych niespokrewnionych arabskich kontrolnych, którzy byli małżonkami pacjentów z chorobą neurologiczną.
Tabela 1. Tabela 1. Częstotliwość mutacji G2019S u Arabów północnoafrykańskich z rodzinną i niespokojną chorobą Parkinsona oraz w kontrolach dobranych etnicznie. W nowo potwierdzonej serii Arabów północnoafrykańskich 23 z 59 pacjentów z chorobą Parkinsona byli nosicielami mutacji G2019S (39 procent), w porównaniu z tylko 2 z 69 kontroli (3 procent, P <0,001) (Tabela 1). W poprzednim badaniu2 i w niniejszym badaniu łącznie 31 z 104 probantów (30 procent) było heterozygotycznych (28 pacjentów) lub homozygotycznych (3 pacjentów) z powodu mutacji G2019S. Wszyscy z wyjątkiem jednego z 31 nosicieli G2019S byli Arabami (30 z 76, 39 procent); jeden był Żydem sefardyjskim. Częstotliwość mutacji wśród Arabów wynosiła 37 procent (10 z 27, 95 procent przedziału ufności, 22,4 do 61,2 procent) w przypadkach rodzinnych i 41 procent (20 z 49, 95 procent przedziału ufności, 28,8 do 57,8 procent) w sporadycznych przypadkach. W czterech rodzinach mutacja występowała u dwóch dodatkowych pacjentów oraz u trzech z dziewięciu nieobjętych krewnymi, którzy mieli 29, 32 i 43 lata. Występował także w 2 z 151 kontrolek w Afryce Północnej, które miały 22 i 58 lat. Wszyscy nosiciele mieli genotypy zgodne ze wspólnym haplotypem3 o rozpiętości 60 kb (patrz Dodatek Uzupełniający).
33 nosicieli G2019S (w tym 2 dodatkowych pacjentów) i 73 bez cech nosicielstwa miało podobny wiek w momencie wystąpienia choroby i podczas badania (dodatkowe informacje na temat tych szczegółów i innych danych klinicznych dotyczących pacjentów można znaleźć w tabeli w dodatku uzupełniającym). Objawy dwóch homozygotycznych nosicieli z Algierii i jednego z Maroka zaczęły się odpowiednio w wieku 54, 56 i 62 lat i były typowe dla choroby Parkinsona. Jeden z nosicieli mutacji LRRK2 G2019S miał heterozygotyczną mutację parkiny A398T, a inny miał homozygotyczne triplication w eksonie 2 parkinu, co sugeruje dziedziczne dziedziczenie. Ten ostatni miał początkowy wiek (31 lat), ale także typowy parkinsonizm wrażliwy na lewodopę, oczekiwany u pacjentów z mutacjami w parkinie.
Nasze wstępne i obecne wyniki pokazują, że częstość mutacji G2019S jest uderzająco wysoka wśród Arabów z Afryki Północnej z rodzinną chorobą Parkinsona (37 procent, przedział ufności 95 procent, 22,4 do 61,2 procent) i bardziej nieoczekiwanie, u osób bez rodzinnej historii choroby. choroba (41 procent, 95 procent przedziału ufności, 28,8 do 57,8 procent) Chociaż jest on obecny na niskim poziomie w kontrolach arabskich, mutacja G2019S stanowi jednak istotny czynnik ryzyka dla choroby Parkinsona w tej populacji (iloraz szans, 48,6, przedział ufności 95%, 11,2 do 211,0, dla połączonych przypadków rodzinnych i sporadycznych).
Wysokie częstotliwości dominującej mutacji w pozornie sporadycznych przypadkach choroby Parkinsona nie mogą być wyjaśnione przez powtarzające się zdarzenia, ponieważ mutacja jest związana z tym samym haplotypem przodków w kilku populacjach.33,5 Zmniejszona penetrance (85 procent w wieku 70 lat wśród białych 5, ale jeszcze nie przeanalizowany wśród Arabów) może wyjaśniać pewne pozornie sporadyczne przypadki. Efekt cenzorowania może uwzględniać innych, ponieważ w 11 z 17 przypadków co najmniej jeden rodzic zmarł przed 65 rokiem życia.
Fenotyp nosicieli G2019S był podobny do fenotypu innych osób z chorobą Parkinsona; nie mogliśmy odróżnić jednego od drugiego. Nasze dane sugerują jednak, że u nosicieli występuje poważniejszy postęp i więcej zmian poznawczych niż u osób bez nośności. Co ciekawe, nie można było odróżnić nosicieli homozygotycznych od nosicieli heterozygotycznych, a ich średni wiek w momencie wystąpienia był nawet późniejszy, co wskazuje na brak efektu dawki, jak zaobserwowano w innych badaniach1. Ten wynik jest zgodny ze wzrostem aktywności kinazy spowodowanym przez Mutacja G2019S.6 Możliwe dziedziczenie digeniczne u dwóch pacjentów z mutacjami zarówno w parkinie, jak i LRRK2, nie wydawało się również powodować bardziej poważnego fenotypu, 7, ale najwcześniejszy początek zaobserwowano u pacjenta z LRRK2, który również nosił homozygotyczną mutację parkinową, co sugeruje efekt addytywny.
Częstość występowania mutacji G2019S jest również wysoka u Żydów aszkenazyjskich z chorobą Parkinsona, osiągając 29,7 procent w przypadkach rodzinnych i 13,3 procent w przypadkach sporadycznych.8 Nasze odkrycie ma konsekwencje dla diagnostyki genetycznej i doradztwa, chociaż penetrację należy lepiej ocenić u Arabów z Afryki Północnej a także Żydów aszkenazyjskich dla optymalnej oceny ryzyka.
Suzanne Lesage, Ph.D.
Alexandra Dürr, MD, Ph.D.
INSERM Unité 679, 75651 Paris CEDEX 13, Francja
Meriem Tazir, MD
Centre Hospitalier Universitaire (CHU) Mustapha, 16000 Algier, Algieria
Ebba Lohmann, MD
Anne-Louise Leutenegger, Ph.D.
Sabine Janin, BS
INSERM Unité 679, 75651 Paris CEDEX 13, Francja
Pierre Pollak, MD
CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, Francja
Alexis Brice, MD
INSERM Unité 679, 75651 Paris CEDEX 13, Francja
[email protected] jussieu.fr dla francuskiej grupy badawczej Genetics Parkinson s Disease

Dr Pollak informuje, że otrzymał opłaty za konsultacje od Novartis, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim i Valeant oraz opłaty za wykłady od firm Medtronic, GlaxoSmithKline i Boehringer Ingelheim; i dr Brice, opłaty za wykłady od GlaxoSmithKline.
8 Referencje1. Brice A. Genetyka choroby Parkinsona: wzrasta LRRK2. Brain 2005; 128: 2760-2762
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Lesage S, Ibanez P, Lohmann E, i in. G2019S Mutacja LRRK2 we francuskich i północnoafrykańskich rodzinach z chorobą Parkinsona. Ann Neurol 2005; 58: 784-787
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3 Lesage S, Leutenegger AL, Ibanez P
[podobne: pierwsza pomoc algorytm, czasopismo medycyna pracy, picie drożdży efekty ]
[więcej w: teltad, skala glasgow tabela, dyżur aptek malbork ]